É a cidade mais antiga do litoral norte. Antes da colonização portuguesa, a região de São Sebastião era ocupada por índios Tupinambás e Tupiniquins, sendo a serra de Boiçucanga uma divisa natural das terras das tribos.
A ocupação portuguesa ocorre com o início da História do Brasil, após a divisão do território em Capitanias Hereditárias. Em 1608, aproximadamente, João de Abreu e Diogo de Unhate alegando estarem na Capitania "há muitas décadas", serem casados, terem filhos e terem ajudado às suas custas, nas guerras contra franceses, ingleses e índios inimigos, obtiveram sesmaria em São Sebastião sendo eles os sesmeiros que iniciaram a povoação, desenvolvendo o local com agricultura e pesca. Naquela época a região contava com dezenas de engenhos de cana-de-açúcar, responsáveis por um maior desenvolvimento econômico e a caracterização como núcleo habitacional e político. Isto possibilitou a emancipação político-administrativa de São Sebastião em 16 de março de 1636.
Até hoje, a cidade ainda carece de sistemas de saneamento básico em alguns bairros. Em novembro de 2010, menos da metade do esgoto produzido na cidade recebia tratamento adequado. Contudo, após um projeto do governo do estado de São Paulo chamado "Onda Limpa", a porcentagem de casas com esgoto subiu para 94%, em janeiro de 2012.
Além disso, a moradia irregular se tornou outro problema grave, pois muitas casas são construídas em áreas de Mata Atlântica que, além de serem protegidas, são sujeitas a deslizamentos de terra.
Outro problema atual é a subida do nível do mar, que pode afetar diversas praias e prédios localizados na costa da cidade.
Em março de 2012, o então vice-prefeito da cidade, Wagner Teixeira (PV) foi pego pescando ilegalmente, próximo à Ilha do Paredão, no Arquipélago de Alcatrazes. Ele estava em seu barco pessoal com outros cinco homens, e não parou até ficar sem combustível, mesmo com a guarda costeira em seu encalço e com as sirenes ligadas. Ele carregava 116 kg de peixes, incluindo espécies ameaçadas, e afirmou que não sabia da proibição da pesca na área. Em entrevista posterior ao incidente, o político se defendeu dizendo que o combustível acabou somente quando já havia concordado em seguir para o continente acompanhado dos fiscais. Disse também que não sabia que a área era protegida e que sempre lutou justamente pela preservação do arquipélago.
O Porto de São Sebastião receberá vários investimentos nos próximos anos para que aumente sua capacidade de operação. A reforma deve durar até 2035. O número de empregados no porto deve aumentar dos atuais 450 para 4500, sendo que dois terços deles devem ser mão-de-obra local. Outra melhoria prevista para a região (esperada para 2016) é a duplicação da Rodovia dos Tamoios, que liga São José dos Campos ao município vizinho de Caraguatatuba e é o principal caminho em direção ao município para pessoas vindo de São Paulo e várias outras cidades.
